新闻动态

聚焦生物医药动态(1120~1126)


引言

关注生命科学领域突破进展,聚焦热点政策,观澜创新治疗产品行业动态,耕耘于分秒,收获于细微,做乘风破浪的生物医药人!

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国内政策发布

01


国家药监局药审中心关于公开征求《抗肿瘤治疗的免疫相关不良事件评价指导原则(征求意见稿)》意见的通知

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通知文:https://www.cde.org.cn/main/news/viewInfoCommon/8ba02bf86d204d95f866893474ef784e


02


国家药监局药审中心关于发布《以临床价值为导向的抗肿瘤药物临床研发指导原则》的通告(2021年第46号)

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知原文:https://www.cde.org.cn/main/news/viewInfoCommon/ef7bfde96c769308ad080bb7ab2f538e


03


国家药监局药审中心于公开征求《季节性流感病毒疫苗临床研究技术指导原则(征求意见稿)》意见的通知

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通知原文:https://www.cde.org.cn/main/news/viewInfoCommon/237d5f7de6bcfcd08037dcce873794f3








药物监管获批情况

01


 年用药天数由365天缩短至12天,GSK完整长效HIV疗法在华申报上市

11月25日,CDE官网显示,国家药监局已受理GSK/ViiV Healthcare HIV(艾滋病病毒)药物卡替拉韦(cabotegravir)注射液卡替拉韦钠片的上市申请。有望成为国内上市的首款完整长效HIV疗法,将使感染者用药天数由365天缩短至12天。


02


 CT120全人源双靶点产品获美国FDA孤儿药认定

驯鹿医疗宣布今日已收到美国食品药品监督管理局(简称“FDA”)孤儿药开发办公室(Office of Orphan Products Development, OOPD)正式书面回函,授予公司自主研发的全人源抗CD19和CD22双靶点嵌合抗原受体自体T细胞注射液(CT120)孤儿药资格认定(Orphan Drug Designation, ODD),用于治疗急性白血病(Acute Lymphoblastic Leukemia, ALL)。


03


 全球首个!开拓药业AR拮抗剂获批III期临床,治疗男性雄激素性脱发

11月24日,开拓药业发布公告,称其自主研发、潜在同类首创的福瑞他恩(KX-826)III期临床试验获NMPA批准。福瑞他恩是全球首个进入III期临床用于雄激素性脱发治疗的雄激素受体(AR)拮抗剂。


04


   针对“癌王”胰腺癌!康宁杰瑞PD-L1/CTLA-4双抗联合化疗III期临床获批

11月24日,康宁杰瑞宣布,PD-L1/CTLA-4双抗KN046联合白蛋白紫杉醇与吉西他滨治疗晚期胰腺癌的III期临床研究(KN046-303)申请获CDE批准。这是国内首个进入胰腺癌III期的免疫疗法药物。


05


 艾力斯医药第三代EGFR-TKI拟突破性疗法,一线治疗NSCLC

11月23日,CDE官网显示,艾力斯医药甲磺酸伏美替尼片拟纳入突破性疗法,一线治疗具有表皮生长因子受体(EGFR)外显子19缺失或外显子21(L858R)置换突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)成人患者。


06


   再鼎医药超3.5亿美元引入的多靶点抑制剂首次获批临床

11月23日,CDE官网显示,Turning PointTPX-0022胶囊临床试验申请获药监局批准,用于治疗MET基因变异的局部晚期或转移性非小细胞肺癌、胃癌或实体瘤


07


百济神州OX40抗体首次获批临床,治疗实体瘤

近日,CDE官网显示,百济神州BGB-A445注射液临床试验申请获药监局批准,用于治疗晚期实体瘤。BGB-A445是一款OX40激动剂抗体,此前已在国外开展I期临床。


08


 信达SIRPα抗体首次获批临床,治疗晚期恶性肿瘤

11月22日,CDE官网显示,信达生物IBI397临床试验申请获药监局批准,用于治疗晚期恶性肿瘤。IBI397是信达生物2020年3月从Alector引进的一款SIRPα抗体。


09


君实第二款新冠中和抗体获批临床

近日,君实生物发布公告,称JS026注射液临床试验申请获药监局批准,用于新型冠状病毒肺炎(COVID-19)的预防和治疗。


10


“孤儿药”RGX-202使用新型AAV载体治疗杜氏肌营养不良症患者

近日,REGENXBIO宣布FDA授予RGX-202孤儿药”称号,这是一种潜在的用于治疗杜氏肌营养不良症(Duchenne)的一次性基因疗法。这也代表了RGX-202开发的一个重要里程碑。


11


亘喜生物治疗多发性骨髓瘤的BCMA/CD19双靶点CAR-T细胞疗法GC012F获美国FDA授予孤儿药资格认定

亘喜生物科技集团(纳斯达克股票代码:GRCL;简称“亘喜生物”)一家致力于开发高效、经济的细胞疗法用于癌症治疗的全球临床阶段生物制药公司,今日宣布美国食品药品监督管理局(FDA)授予其基于FasTCAR技术平台开发的、BCMA/CD19双靶点CAR-T细胞疗法孤儿药资格认定(ODD),用于治疗多发性骨髓瘤


12


可皮下注射的PD-L1抑制剂「恩沃利单抗」获批

中国国家药监局(NMPA)最新公示,康宁杰瑞思路迪医药先声药业达成战略合作的1类生物新药恩沃利单抗注射液(KN035)已获得附条件批准。恩沃利单抗的批准,不仅意味着康宁杰瑞创立以来迎来了首款获批上市的创新产品,同时它也是首款由中国公司研发并获批的抗PD-L1单抗新药。并且,与大多数同靶点产品不同,这是一款可用于皮下注射的抗PD-L1单克隆抗体。


13


诺和诺德糖尿病复方周制剂在中国获批临床

中国国家药监局药品审评中心(CDE)最新公示,诺和诺德(Novo Nordisk)申报的1类新药IcoSema注射液已获得临床试验默示许可,拟开发用于治疗糖尿病。公开资料显示,IcoSema是长效胰岛素Icodec与长效GLP-1类似物司美格鲁肽的组合,目前已在全球开展针对2型糖尿病的3期临床试验。


14


创新mTOR抑制剂获FDA批准,亿腾景昂拥有大中华区权益

2021年11月23日,Aadi Bioscience公司宣布,美国FDA已批准创新mTOR抑制剂Fyarro(ABI-009)上市,用于静脉注射治疗局部晚期不可切除性/转移性恶性血管周上皮样细胞肿瘤(PEComa)成人患者。新闻稿指出,Fyarro是美国FDA批准的首款用于治疗成人晚期恶性PEComa的药物。值得一提的是,在今年1月,中国的亿腾景昂公司宣布和Aadi达成一项独家授权合作,获得该药在大中华区的独家开发和商业化权利。


15


首款!武田新机制抗病毒疗法获得FDA批准

今日,美国FDA宣布,批准武田(Takeda)开发的抗病毒疗法Livtencity(maribavir)上市,用于治疗接受造血干细胞移植(HSCT)或实体器官移植(SOT)后成人或12岁以上儿童患者的难治性巨细胞病毒(CMV)感染。这些患者对已有针对CMV的抗病毒疗法不产生应答。新闻稿指出,这是针对这一患者群体的首款获批疗法。


16


一次性基因疗法获FDA优先审评资格,治疗β地中海贫血

2021年11月22日,bluebird bio公司宣布,美国FDA已授予基因疗法betibeglogene autotemcel(beti-cel)的生物制品许可申请(BLA)优先审评资格,用于治疗需要接受常规血红细胞输注的β地中海贫血患者。新闻稿指出,如果获得批准,这将是FDA批准的首款造血干细胞体外基因疗法。


17


CRISPR基因编辑改良,创新CAR-T疗法获FDA再生医学先进疗法认定

2021年11月22日,CRISPR Therapeutics公司宣布美国FDA已授予CTX110再生医学先进疗法认定(RMAT)。CTX110是一款利用CRISPR基因编辑技术改造的同种异体CAR-T细胞疗法,用于治疗CD19阳性的B细胞恶性肿瘤患者。


18


mRNA癌症疫苗获得FDA快速通道资格,治疗黑色素瘤

2021年11月19日,BioNTech公司宣布,美国FDA已授予BNT111快速通道资格。BNT111是一款治疗性mRNA癌症疫苗。它能够编码4种在90%以上黑色素瘤患者中出现的肿瘤相关抗原,通过与PD-1抑制剂联用,防止T细胞耗竭,提高晚期黑色素瘤患者的预后。该候选疫苗目前正在进行一项2期临床试验,在PD-1抑制剂难治/复发性且不可切除的III期或IV期黑色素瘤患者中,评估它的疗效和安全性。


19


有望成为FDA批准的首款丁肝创新疗法,吉利德递交监管申请

2021年11月19日,吉利德科学公司(Gilead Sciences)宣布,已经向美国FDA提交了bulevirtide的生物制品许可申请(BLA)。这是一款潜在“first-in-class肝炎疗法,用于治疗伴有代偿性疾病的慢性丁型肝炎病毒(HDV)感染成人患者。此前,bulevitide已获得FDA授予治疗丁肝的突破性疗法认定和孤儿药资格。新闻稿指出,如果获批,它将成为FDA批准的首款治疗伴有代偿性疾病的慢性HDV感染成人患者的疗法。


20


针对疾病根本原因,FDA今日加速批准首款软骨发育不全疗法

2021年11月19日,BioMarin Pharmaceutical公司宣布,美国FDA已加速批准Voxzogo(vosoritide)用于治疗5岁以上软骨发育不全(achondroplasia)儿童患者。Vosoritide是一种每日注射一次的C型利钠肽(CNP)类似物,之前获得的试验数据表明,该药能增加患者的生长速度,vosoritide治疗的儿童相较于安慰剂组平均每年多长1.57厘米。新闻稿指出,Voxzogo是FDA批准治疗这一疾病的首款疗法,它也已获得欧盟批准。


21


葛兰素史克「美泊利珠单抗」在中国获批

近日,中国国家药监局(NMPA)公示显示,葛兰素史克(GSK)公司的美泊利珠单抗(mepolizumab,曾用名:美泊利单抗)注射液已在中国获批上市。美泊利珠单抗是一款“first-in-class”抗IL-5人源化单克隆抗体,也是全球首个获批的抗IL-5单抗。公开资料显示,该药本次申请适用于嗜酸性肉芽肿性多血管炎(EGPA)成人患者治疗。


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1

 疾病控制率81.3%,双特异性抗体治疗难治性HER2阳性乳腺癌临床结果积极

日前,Zymeworks宣布,其靶向HER2的双特异性抗体zanidatamab,与化疗联用,在治疗接受过多种前期治疗的难治性HER2阳性乳腺癌患者的1期临床试验中,表现出令人鼓舞和持久的抗癌活性。


2

一线治疗白血病,精准疗法组合显著延长患者生存时间

日前,第一三共(Daiichi Sankyo)公司宣布,口服FLT3抑制剂quizartinib与标准化疗联用,在一线治疗携带FLT3-ITD突变的急性髓系白血病(AML)患者的3期临床试验中达到主要终点。与标准治疗对照相比,接受quizartinib联合标准诱导和巩固化疗治疗,然后继续接受quizartinib单药治疗患者的总生存期(OS)表现出显著改善。此外,药物表现出良好的安全性特征,未发现新安全性信号。


3

Arvinas/辉瑞公布“明星”PROTAC疗法最新临床结果

日前,Arvinas辉瑞(Pfizer)公司联合宣布,双方联合开发的PROTAC蛋白降解疗法ARV-471的最新1期临床结果将在12月上旬举行的圣安东尼奥乳腺癌研讨会(SABCS)上公布。ARV-471是一款靶向降解雌激素受体的PROTAC蛋白降解剂,目前在用于治疗局部晚期或转移性ER阳性,HER2阴性乳腺癌


4

麓鹏制药乙肝1类新药LP-128完成首例受试者给药

2021年11月19日,广州麓鹏制药有限公司宣布在研新药LP-128的临床I期研究(CTR20212597)完成首例受试者给药。该研究由南方医科大学南方医院许重远主任作为主要研究者,旨在评估LP-128单次和多次口服给药在健康受试者中的安全性、耐受性、人体药代动力学(PK)特征以及食物影响和药物代谢转化。


5

信达PD-1单抗组合疗法III期临床成功,治疗EGFR突变非鳞NSCLC

11月21日,信达生物宣布,在2021年ESMO主题大会上以口头报告形式公布了信迪利单抗注射液(商品名:达伯舒)联合贝伐珠单抗注射液(商品名:达攸同)及化疗III期临床(ORIENT-31)第一次期中分析结果,用于表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)治疗失败的EGFR突变非鳞状非小细胞肺癌(NSCLC)


6

渤健阿尔茨海默病新药aducanumab导致35%患者出现脑水肿

11月22日,Biogen(渤健)Eisai(卫材)宣布,《美国医学会神经病学杂志》(JAMA)发表了一篇同行评审论文,内容是关于两家公司阿尔茨海默病(AD)新药Aduhelm(aducanumab)III期试验中淀粉样蛋白相关影像学异常(ARIA)的发现。在按推荐剂量服用该药的患者中,35%出现了脑水肿。


7

百济神州TYK2抑制剂步入临床,扩展炎症与免疫学领域布局

2021年11月22日,百济神州(BeiGene)宣布,在研强效酪氨酸激酶2(TYK2)抑制剂BGB-23339已完成1期临床试验的首例患者给药。作为一款高度选择性的别构TYK2抑制剂,BGB-23339在临床前研究中显示出对促炎细胞因子的有效抑制,有望用于治疗银屑病炎症性肠病等疾病。新闻稿指出,这是百济神州首个内部开发的炎症和免疫疾病候选疗法。


8

100%患者获得客观缓解,即用型自然杀伤细胞疗法最新临床结果积极

2021年11月22日,Affimed公司宣布,其脐带血源性自然杀伤细胞疗法,预先与先天细胞接合器(innate cell engager, ICE)AFM13 结合,在治疗接受过多线预治疗的霍奇金和非霍奇金淋巴瘤患者的1期临床试验中获得积极结果。试验结果显示,在接受推荐剂量治疗的12名患者中,所有患者获得客观缓解,完全缓解率达到42%。


9

治疗特定肺癌患者,和黄医药与阿斯利康在中国启动组合疗法3期临床试验

2021年11月24日,和黄医药(HUTCHMED)与阿斯利康(AstraZeneca)宣布已在中国启动一项3期临床试验。该试验将在伴有EGFR和MET突变或异常、接受EGFR抑制剂治疗后复发的肺癌患者中开展,旨在评估高选择性的强效口服间质上皮转化因子(MET)酪氨酸激酶抑制剂(TKI)沃瑞沙(Orpathys),与阿斯利康的第三代不可逆表皮生长因子受体(EGFR)TKI泰瑞沙(Tagrisso)联用的疗效与安全性。试验已于2021年11月22日完成首例患者给药。


10

显著降低血脂,创新反义寡核苷酸疗法达到2b期临床终点

2021年11月24日,Ionis pharmaceuticals宣布,与辉瑞(Pfizer)联合开发的vupanorsen,在2b期临床试验中达到主要和关键性次要临床终点。Vupanorsen是一款靶向ANGPTL3的在研反义寡核苷酸疗法,用于降低心血管(CV)风险和治疗重度高甘油三酯血症。在24周时,在非高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)和甘油三酯(TG)升高的受试者中,与安慰剂相比,该药所有剂量下均显著降低非HDL-C水平。


11

靶向诺奖信号通路,肾细胞癌创新疗法疾病控制率达到98%

日前,默沙东(MSD)开发的缺氧诱导因子抑制剂belzutifan,治疗von Hippel-Lindau(VHL)疾病相关肾细胞癌患者的2期临床试验结果在《新英格兰医学杂志》上发布。试验结果显示,belzutifan达到98%的疾病控制率,在接受治疗24个月时,患者的无进展生存率为96%。


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CRISPR技术持续推进造血干细胞疗法,主攻镰状细胞病治疗

下一代基因编辑公司Graphite Bio近日宣布,其基于基因编辑的自体造血干细胞疗法GPH 1011/2期临床试验已纳入首位患者,该药物旨纠正导致镰状细胞疾病(Scd)的基因突变


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克服局限性:新型IL-2单抗利用独特机制根除实体瘤

Aulos Bioscience 是一家专注于IL-2抗体的计算设计的生物公司。近日,该公司在11 月 10 日至 14 日在癌症免疫治疗学会 (SITC) 第 36 届年会上公布了其单克隆抗体AU-007(一种CD25结合位点阻断剂)的临床前数据。


14

mRNA药物试验呈现积极成果,为心脏病治疗带来曙光

近日,阿斯利康Moderna宣布用于治疗心力衰竭患者的候选药物AZD8601的药物试验达到主要终点。


15

TCR细胞疗法关键性2期试验结果积极,支持明年向美国FDA递交BLA

近日,一家临床阶段的生物制药公司,专注于用细胞疗法治疗癌症的领导者Adaptimmune Therapeutics,其靶向MAGE-A4抗原的T细胞疗法afamitresgene autoleucel(afami-cel, 曾名为ADP-A2M4),在治疗晚期滑膜肉瘤或黏液样/圆细胞脂肪肉瘤(MRCLS)的关键性SPEARHEAD-1临床试验中获得积极结果,并在结缔组织肿瘤学会(CTOS)年会上报告了最新临床数据。


16

“逻辑门”CAR-NK,赋能下一代“智能”细胞和基因疗法

在近日举办的第36届癌症免疫治疗学会(SITC)年会上,合成生物学初创公司Senti Bio展示了一种逻辑门控同种异体、嵌合抗原受体自然杀伤(CAR-NK)细胞疗法SENTI-401的临床前数据,用于治疗结直肠癌


17

Voyager公布矢量化HER2抗体临床前数据,针对HER2阳性乳腺癌脑转移数据积极

2021年11月19日,Voyager Therapeutics(纳斯达克:VYGR),一家开发生命改变疗法和下一代腺相关病毒(AAV)平台技术的基因治疗公司,在第26届神经肿瘤学会年会上公布的临床前数据证明,用TRACER™️筛选技术识别的专有AAV载体,编码抗HER2抗体有效载荷,可以阻止HER2+乳腺癌脑转移模型中的肿瘤生长。


18

创新免疫疗法再获突破!AI驱动的个性化癌症疫苗公布I期研究的积极数据

近日,一家设计和开发基于病毒的免疫疗法治疗实体瘤的生物技术公司Transgene宣布,其联合NEC公司共同开发的个体化新抗原癌症疫苗TG4050I期研究中更新了初步免疫原性和临床数据,TG4050是第一个基于Transgene的myvac®平台的候选产品,目前借助NEC的尖端人工智能能力的支持,正在两项正在进行的多中心I期试验中对卵巢癌和头颈癌患者进行评估。


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Intellia公司CRISPR基因编辑疗法一期研究修正案获英国MHRA批准

Intellia Therapeutics近日宣布,英国药品和保健产品管理局(MHRA)已批准该公司正在进行的NTLA-2001一期研究的协议修正案,该议案拟将ATTR淀粉样变性伴心肌病(ATTR- CM)患者纳入其中。NTLA-2001是第一个全身或静脉注射 CRISPR 治疗候选药物,用于在人体内编辑基因。


20

首次完全缓解,Aptevo展示靶向CD123xCD3双抗新的临床积极数据

近日,一家临床阶段的生物技术公司Aptevo Therapeutics宣布,其创新免疫肿瘤疗法APVO4361b期扩展试验中观察到积极的初步数据,APVO436是一种靶向CD123和CD3的双特异性抗体候选产品,目前正在急性髓系白血病(AML)的治疗中评估疗效和安全性。目前正在急性髓性白血病(AML)和高级别骨髓增生异常综合征(MDS)患者的1/1b期开放标签临床试验中评估疗效和安全性。


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01


 STTT | 西安交通大学等多单位合作,侯鹏/杨健/何农跃发现了胶质瘤新的潜在治疗靶点

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2021年11月24日,西安交通大学侯鹏杨健东南大学何农跃共同通讯在Signal Transduction and Targeted Therapy (IF=18.19)在线发表题为“HACE1-mediated NRF2 activation causes enhanced malignant phenotypes and decreased radiosensitivity of glioma cells”的研究论文,该研究数据表明HACE1 通过激活 NRF2 导致胶质瘤细胞恶性表型增强和放射敏感性降低,并表明它可能在胶质瘤中充当预后因素和潜在治疗靶点的作用

更多解读:

胶质瘤作为最常见的脑肿瘤形式,具有浸润性生长、难以完全切除、易复发、预后差等特点。尽管胶质瘤的治疗取得了进展,但预后仍令人失望。因此,为了开发更有效的治疗策略,确定胶质瘤发病的潜在机制变得更加紧迫。

与 E6-AP 羧基末端 (HECT) 结构域和锚蛋白重复序列同源,包含 E3 泛素-蛋白连接酶 1 (HACE1) 参与心脏保护和抗氧化应激,并被证明在不同类型的癌症中经常下调或突变,这意味着它可能起到推定的肿瘤抑制因子的作用。Hace1−/−小鼠会自发地产生不同的肿瘤。进一步的体外和体内研究表明,Hace1 抑制不同癌症的细胞周期进程通过降低细胞周期蛋白 D1的表达。


作为 Hace1 的底物,Rho GTPase Rac1 的 147 位赖氨酸可以被 HACE1泛素化。许多研究表明,Rac1 参与调节各种生物过程,包括细胞运动、细胞间接触、蛋白质翻译和细胞生长。之前的一项研究证明 HACE1 泛素化视神经调节蛋白,从而通过激活自噬抑制肺癌细胞的体外和体内生长。另一方面,HACE1 在黑色素瘤细胞中也显示出促侵袭特性。然而,它的生物学特性在胶质瘤中的功能仍有待确定。

本研究发现,高 HACE1 表达与 WHO III 级和 IV 级患者的不良生存率密切相关。进一步的研究表明,HACE1 通过多种机制激活核因子红细胞 2 相关因子 2(NFE2L2,也称为 NRF2),导致胶质瘤细胞恶性表型增强和放射敏感性降低。

原文链接:

https://www.nature.com/articles/s41392-021-00793-z


02


 Cancer Cell | 余棣华团队揭示过敏介质组胺通过激活巨噬细胞上组胺受体1介导癌症患者免疫治疗耐药的新机制

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2021年11月24日,美国得克萨斯大学MD Anderson癌症中心余棣华教授团队在Cancer Cell杂志上以Research Article形式在线发表了The allergy mediator histamine confers immunotherapy resistance in cancer patients via activation of the macrophage histamine receptor 1,揭示了过敏介质组胺(histamine)通过激活巨噬细胞上组胺受体1(histamine receptor 1, HRH1)介导癌症患者免疫治疗耐药的分子机制

更多解读:

首先,研究者为了评估服用其他药物对癌症患者免疫疗法治疗反应的影响,回顾性的分析了MD Anderson癌症中心接受免疫治疗(anti-PD-1/PD-L1)癌症(包括黑色素瘤、乳腺癌、肺癌和结肠癌等)患者的用药情况。发现在统计的40种常见药物中,除阿司匹林(已被报道可在小鼠模型中增强癌症免疫治疗疗效)外,只有 HRH1特异性抗组胺药(H1-第二代抗组胺药)与患者生存率提高呈显著正相关,提示H1-抗组胺药可能增强抗肿瘤免疫。H1-抗组胺药特异性靶向HRH1,阻断组胺与HRH1的结合。因此,研究者继续分析了HRH1表达与肿瘤免疫之间的关系,发现HRH1表达与肿瘤组织中细胞毒性T淋巴细胞 (CTL)浸润无显著关联,但与T 细胞功能障碍(T cell dysfunction)密切相关。高HRH1表达水平与癌症患者尤其是CTL浸润阳性(CTL+)患者的不良预后呈显著正相关。进一步的分析显示,相比于免疫治疗反应组,免疫治疗耐药组的黑色素瘤样本中HRH1表达水平更高,且HRH1高表达水平与较差的患者生存期呈显著正相关。

接下来,研究者通过生物信息学分析及体内外实验证实,HRH1主要表达在肿瘤微环境的肿瘤相关巨噬细胞(tumor-associated macrophage,TAM)上,且其配体组胺也在肿瘤组织中存在显著高表达,显示组胺/组胺受体1通路在肿瘤免疫微环境中被选择性激活。随后,研究者利用基因敲除技术及H1-抗组胺药Fexofenadine开展了一系列体内外实验,证实靶向阻断巨噬细胞HRH1可以降低TAM的免疫抑制活性,增加CD8+ T细胞抗肿瘤活性,从而抑制肿瘤生长。机制方面,研究者发现,TAM中激活的HRH1可以促进免疫检查点分子VISTA向细胞膜的定向转运,而VISTA 已知可显著抑制T细胞活性。此外,为了更全面的了解HRH1影响巨噬细胞功能的分子机制,研究者还采用RNA测序和单细胞RNA测序手段进行了更深层次的分析,发现HRH1 激活重塑了巨噬细胞的转录组学图谱,使TAM中促癌的M2样表型相关基因显著激活。

为验证靶向HRH1是否能协同增强现有ICB的疗效,研究者借助多个小鼠同源移植瘤模型(包括黑色素瘤、乳腺癌及结肠癌模型等)评价了HRH1敲除和H1-抗组胺药Fexofenadine与ICB联用的效果,发现靶向HRH1可显著增强ICB疗效,逆转ICB耐药。而且,与anti-VISTA抗体相比,Fexofenadine与现有ICB联用显示出更好的潜力。

因为过敏反应中有大量组胺的释放,研究者还探讨了过敏反应对癌症患者免疫治疗的影响。通过构建的OVA诱导过敏性气道疾病小鼠模型,研究者发现过敏反应能明显导致免疫逃逸,抑制ICB疗效,而Fexofenadine能显著逆转这种情况。同时临床回顾性分析也显示,与没有过敏反应者相比,刚经历过过敏反应后接受免疫治疗的癌症患者预后明显更差。最后,研究者还分析了接受免疫治疗的癌症患者治疗前血液中组胺水平与免疫治疗反应率之间的关系,发现与疾病进展 (PD) 患者相比,完全缓解 (CR) 或部分缓解 (PR) 患者血液中的组胺水平较低。与高水平组胺患者相比,组胺水平低的患者总体反应率 (ORR) 和疾病控制率 (DCR) 都明显增加。

综上所述,这项研究解析了组胺/HRH1通路介导肿瘤免疫逃逸和免疫治疗耐药的潜在机制,为临床逆转免疫治疗耐药提供了思路和潜在的联合用药方案。H1-抗组胺药大多为OTC (非处方药) 药物,安全且价格相对低廉,如能做为肿瘤患者免疫治疗联合给药方案的一种选择,将能更好的造福患者,但具体疗效还需后续的临床试验进一步验证。此外,过敏反应与肿瘤之间的关系一直不太清晰,众说纷纭,这一研究同时揭示了过敏反应与恶性肿瘤尤其是肿瘤免疫之间的部分潜在联系,为接受免疫治疗的肿瘤患者存在过敏反应时的临床用药选择提供了实验依据。但两大疾病机制复杂,这项研究展现了两者联系的冰山一角,后续还需进行多角度深层次的研究来继续探讨。


美国MD Anderson癌症中心的李洪忠博士(现工作单位为重庆医科大学附属第一医院)和肖翌博士为论文的共同第一作者,美国MD Anderson癌症中心的余棣华教授为论文的通讯作者。除MD Anderson癌症中心研究团队外,该工作还得到了首都医科大学北京友谊医院李琴教授(曾在MD Anderson癌症中心参与此项研究)、重庆医科大学附属第一医院任国胜教授、哈尔滨医科大学肿瘤医院庞达教授和日本顺天堂大学医学院Hideo Yagita教授的大力支持。

原文链接:

https://doi.org/10.1016/j.ccell.2021.11.002


03


 Nat Immunol | 吴博文等揭示天冬氨酸代谢异常参与自身免疫疾病的发生

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2021年11月22日,来自梅奥医学中心/斯坦福大学Cornelia Weyand课题组(第一作者为吴博文博士)在Nature Immunology杂志上发表了文章Mitochondrial aspartate regulates TNF biogenesis and autoimmune tissue inflammation,报道了功能失调的线粒体造成天冬氨酸穿梭缺陷驱动了类风湿性关节炎患者T细胞内质网 (ER) 扩张和TNF过度合成

更多解读:

越来越多证据表明,自身免疫疾病中异常的免疫细胞代谢可促进炎症的细胞和分子过程。在 RA 患者的 T 细胞中,葡萄糖代谢从经典的糖酵解转移到磷酸戊糖途径,该途径通过产生烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸 (NADPH)、戊糖和 5'-核糖磷酸来支持细胞合成代谢和增殖。同时,由 AMP 激酶 (AMPK) 活化丧失导致的线粒体功能缺陷,将 T 细胞代谢从脂肪酸氧化重定向到脂肪酸合成,以促进细胞因子的产生和组织浸润。除了作为代谢中心之外,线粒体还可通过钙和活性氧等调节广泛的信号通路来控制基因表达。有趣的是,正如本研究中报道的,线粒体还可以通过其他机制影响免疫细胞效应表型。

研究者首先确定了 RA 患者的 T 细胞线粒体去极化及功能失调,并且这种线粒体表型与 ER 的扩张有关。ER 是一种与核糖体偶联的膜结构,负责复杂跨膜蛋白的翻译。RA患者T细胞内ER含量明显高于正常对照,而且抑制线粒体活性可以模拟病理性的ER扩张。T细胞内ER的大小与TNF合成分泌直接相关,病人来源的T细胞显著上调TNF的产生,而抑制ER扩张可以显著改善这一特性。

机制方面,由于氧化代谢改变,RA 患者来源的T 细胞线粒体中天冬氨酸(一种源自草酰乙酸的氨基酸,三羧酸循环的中间体)的丰度降低。天冬氨酸通常从线粒体穿梭到胞质,在那里被转化回草酰乙酸,参与细胞质烟酰胺腺嘌呤二核苷酸 (NAD+) 的再生。有缺陷的天冬氨酸穿梭导致NAD+ 的水平降低,减少NAD+依耐的蛋白质 ADP-核糖基化。ER 分子伴侣BiP在没有 ADP 核糖基化的情况下,可以释放内质网应激蛋白(如 IREα),从而驱动内质网扩张并将 T 细胞转化为 TNF 超级生产者(图一)。有趣的是,用外源性 NAD+、天冬氨酸处理RA T 细胞可防止 ER 扩增。


最后,该研究还证明,向RA患者T细胞中转染健康线粒体可抑制 ER 扩增并阻止 TNF 的合成。为了探索该研究的转化价值,作者使用了免疫功能低下的 NSG 小鼠,该品系缺乏 B 细胞、T 细胞和 NK 细胞。他们将人类滑膜组织移植到这些小鼠身上,随后注射 RA 患者的外周血单核细胞以诱导滑膜浸润并模拟人类RA疾病状态。当小鼠用天冬氨酸治疗时,滑膜 T 细胞浸润大大减少,同时产生几种促炎细胞因子,包括但不限于 TNF。

这项研究最显着的发现是线粒体功能与 ER 生物发生和 T 细胞产生 TNF 之间的耦合。目前针对 RA 和许多其他自身免疫性疾病患者的生物治疗主要通过抗体针对炎性细胞因子或其受体。最新的小分子抑制剂可通过抑制 Janus 激酶 (JAK) 抑制致炎细胞因子信号。所有这些策略都旨在阻止长期炎症过程中的下游事件。然而,细胞因子及其下游信号通路对免疫细胞外多种细胞都有广泛影响,这一事实与现有治疗手段的不良事件相关,例如接受 JAK 抑制剂治疗的患者的血管栓塞事件。本研究提示了干预炎症过程上游生化和代谢事件可能具有临床应用潜力,免疫细胞中线粒体功能以及其对其他细胞器的调控具有相当重要的研究价值。

原文链接:

https://www.nature.com/articles/s41590-021-01065-2


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STTT | 复旦大学钦伦秀/张巨波发现提高抗 PD-L1 治疗在肝细胞癌中疗效的新策略

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2021年11月19日,复旦大学钦伦秀张巨波共同通讯在Signal Transduction and Targeted Therapy (IF=18.19)在线发表题为“GOLM1 exacerbates CD8+ T cell suppression in hepatocellular carcinoma by promoting exosomal PD-L1 transport into tumor-associated macrophages”的研究论文,该研究发现GOLM1 与浸润性肿瘤相关巨噬细胞 (TAM) 呈正相关,在 HCC 组织中表达高水平的程序性死亡配体 1 (PD-L1) 和 CD8+ T 细胞抑制。功能获得和功能丧失研究都确定了 GOLM1 与免疫抑制之间的密切相关性。总之,该研究揭示了GOLM1 通过促进 PD-L1 稳定和将 PD-L1 转运到依赖外泌体的 TAM 来诱导 CD8+ T 细胞抑制的机制。靶向 PD-L1+ TAM 可能是一种提高抗 PD-L1 治疗在 HCC 中疗效的新策略

更多解读:

肝细胞癌 (HCC) 是癌症相关死亡的第四大常见原因,因此在全球范围内受到越来越多的公众关注。只有少数 HCC 患者符合手术切除、肝移植和局部消融等根治性治疗的条件,因为大多数 HCC 患者在诊断时已经发展到晚期和转移。免疫检查点阻断 (ICB) 的出现彻底改变了癌症治疗方法。几种 ICB 单一疗法,例如程序性死亡受体 1 (PD-1) 单一疗法和程序性死亡配体 1 (PD-L1) 单一疗法,已被批准用于治疗晚期 HCC。然而,ICB 治疗的疗效受到肿瘤免疫微环境的限制,晚期 HCC 患者的客观缓解率仅为 16-20%。因此,分析 HCC 的免疫微环境可以提供对免疫逃避机制的见解,这可能有助于开发更有效的 HCC 免疫治疗策略。

肿瘤微环境中的细胞间串扰在癌症进展中起着关键作用。经典的串扰包括细胞间的直接接触和可溶性因子的分泌,例如生长因子和细胞因子。外泌体是一种有效的近端和远端细胞间信号传递系统,在癌症进展中起着关键作用。这些具有脂质双层膜的纳米囊泡由蛋白质、脂质和核酸组成,来源于多泡体。癌细胞和基质细胞之间的外泌体介导的细胞间通讯对于肿瘤微环境的重塑至关重要。

PD-L1 的上调是涉及肿瘤免疫逃逸的重要机制。PD-L1 是 PD-1 的两种配体之一,在癌细胞、树突细胞 (DC)、单核细胞和巨噬细胞表面表达。癌细胞上的 PD-L1 与 T 细胞上表达的 PD-1 连接会诱导 T 细胞抑制并阻止进一步的免疫排斥,绕过免疫监视。PD-L1 的上调显示与 HCC的不良预后相关。通常,肿瘤细胞表面的 PD-L1 直接与肿瘤环境中 T 细胞表面的 PD-1 相互作用。


然而,最近的一些研究表明,大多数肿瘤细胞不表达高水平的 PD-L1,而炎症细胞表达更高水平的 PD-L1。在某些癌症中,骨髓细胞(如巨噬细胞和单核细胞)上的 PD-L1 表达在抑制 T 细胞功能方面比表达 PD-L1 的肿瘤细胞更有效。此外,PD-L1 也存在于外泌体的表面,外泌体可以将 PD-L1 递送到肿瘤微环境中的其他细胞类型中。外泌体PD-L1是否与基质细胞相互作用并诱导局部免疫抑制值得进一步研究。

高尔基体膜蛋白 1 (GOLM1) 是一种 II 型跨膜蛋白,最初位于高尔基体中,并在膜区室之间循环,例如分选内体和质膜。GOLM1 被确定为在转移性 HCC 中显著上调,它通过促进内体样结构中的表皮生长因子受体 (EGFR) 内吞和再循环来促进 HCC 转移。在本研究中,进一步研究了 GOLM1 在调节 HCC 免疫抑制微环境中的作用,并探讨了其潜在机制。

该研究发现GOLM1 与浸润性肿瘤相关巨噬细胞 (TAM) 呈正相关,在 HCC 组织中表达高水平的程序性死亡配体 1 (PD-L1) 和 CD8+ T 细胞抑制。功能获得和功能丧失研究都确定了 GOLM1 与免疫抑制之间的密切相关性。

GOLM1 促进 COP9 信号小体 5 介导的 HCC 细胞中的 PD-L1 去泛素化,并通过抑制 Rab27b 表达增加 PD-L1 向外泌体的转运。此外,与源自 HCC 细胞的外泌体共培养可上调巨噬细胞上 PD-L1 的表达。唑来膦酸联合抗 PD-L1 疗法可减少 PD-L1+ TAM 浸润并减轻 CD8+ T 细胞抑制,从而抑制小鼠 HCC 模型中的肿瘤生长。总之,该研究揭示了 GOLM1 通过促进 PD-L1 稳定和将 PD-L1 转运到依赖外泌体的 TAM 来诱导 CD8+ T 细胞抑制的机制。靶向 PD-L1+ TAM 可能是一种提高抗 PD-L1 治疗在 HCC 中疗效的新策略。

原文链接:

https://www.nature.com/articles/s41392-021-00784-0


05


 Sci Adv | NRF2抗氧化通路的激活使肿瘤对G6PD抑制更敏感

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近日,Science Advances发表了Papagiannakopoulos实验室的最新研究:Activation of the NRF2 antioxidant program sensitizes tumors to G6PD inhibition。作者使用代谢基因文库进行了基于CRISPR/Cas9的筛选,以确定与Keap1突变的合成致死靶标基因,并发现G6PD(葡萄糖-6-磷酸脱氢酶)的缺失会选择性的杀伤KEAP1突变细胞。在多个体内模型中使用遗传和药理学方法,证明了KEAP1突变肿瘤对G6PD的选择性依赖

更多解读:

为了探究G6pd(葡萄糖-6-磷酸脱氢酶)在自发肿瘤模型中的重要性,作者使用了多个肺腺癌小鼠模型,这些模型更好地再现了人类肺腺癌的异质性、组织学进展和肿瘤微环境,并观察到相同的表型。进一步的实验表明KEAP1突变肺癌细胞对G6PD的依赖并没有被还原剂或抗氧化剂所拯救。但通过补充三羧酸循环(TCA)前体,联合致死表型被逆转了。

NADPH是一种重要的氧化还原辅助因子,被用来还原氧化GSH和硫氧还蛋白,而磷酸戊糖途径 (PPP) 是NADPH的主要来源【1】,且G6PD是磷酸戊糖途径的限速酶。KEAP1突变的细胞对NADPH有更多的需求,而G6PD缺失会导致另外两个NADPH合成反应的催化酶:异柠檬酸脱氢酶(IDH)和苹果酸酶(ME)活性的补偿性增加,而这会进一步消耗TCA循环的中间产物。G6PD敲除的KEAP1突变细胞的代谢组分析显示TCA中间产物的显著耗尽,特别是IDH和ME的底物异柠檬酸和苹果酸,这导致G6PD缺失和KEAP1突变的联合致死。

此外,联合抑制G6PD和谷氨酰胺酶(CB-839)导致进一步的KEAP1突变的细胞和肿瘤的生长抑制。这些数据支持将谷氨酰胺酶和G6PD抑制的临床应用价值,尤其是针对KEAP1突变的肺腺癌这一临床需求尚未得到满足的亚型,也证明G6PD是一个值得深入研发的药物靶点(图1)。


纽约大学Grossman医学院Thales Papagiannakopoulos实验室的博士后丁宏宇为本文第一作者,普林斯顿大学Joshua Rabinowitz实验室的博士生陈梓鸿和Thales实验室的医学生Katherine Wu为共同第一作者。Thales实验室研究方向是研究肺癌高频突变的代谢基因(如NRF2/KEAP1、LKB1)是如何通过改变代谢途径,促进肿瘤的发生和发展;使用遗传学和生物化学方法的组合来确定可利用新型靶向代谢的精准治疗。自2015年实验室成立以来,针对NRF2/KEAP1突变的肺腺癌研究在Nature Medicine、Cell、Cell Metabolism等杂志上发表。

原文链接:

https://doi.org/10.1126/sciadv.abk1023

参考文献:

1. L. Chen et al., NADPH production by the oxidative pentose-phosphate pathway supports folate metabolism. Nat Metab 1, 404-415 (2019).


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Blood | 暨南大学闫道广团队发现T细胞白血病的潜在治疗新靶点

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2021年11月19日,暨南大学闫道广团队在Blood(IF=22)在线发表题为“ORP4L is a prerequisite for the induction of T-cell leukemogenesis associated with human T-cell leukemia virus 1”的研究论文,该研究表明 ORP4L 的致癌特性和启动 T 细胞白血病发生的先决条件。这些结果揭示了HTLV-1导致 T 细胞退化的合理机制,该机制可以作为治疗靶点

更多解读:

全世界估计有 500万 到 2000 万人类 T 细胞白血病病毒 1 (HTLV-1) 感染者,其中 3-5% 的携带者进展为致命的成人 T 细胞白血病 (ATL),中位存活时间为 2到 6 个月。HTLV-1 直接感染外周 T 细胞,其癌蛋白 Tax 诱导这些细胞的恶性转化。Tax 诱导 PI3K-AKT 信号激活和下游 NF-κB 依赖性 p53 抑制,使细胞获得促进恶性转化的致癌特性。然而,HTLV-1 诱导致癌作用的初始机制仍然难以捉摸。

氧固醇结合蛋白 (OSBP) 相关蛋白 (ORP) 已成为非囊泡脂质转运和磷酸肌醇代谢的关键介质。在 ORP 中,ORP4 在大脑、心脏和睾丸中组成型表达,但在其他人类和鼠类组织中几乎不存在。由于发育中的精子死亡,ORP4 敲除小鼠表现出畸形精子症。

早期的研究还表明,ORP4L 可以在不同的恶性细胞类型中被异常诱导,并且是天然抗增殖甾体皂苷 OSW-1 的靶标,表明 ORP4L 参与控制致癌细胞的生长。此外,ORP4L 通过介导细胞磷酸肌醇信号与 T 细胞急性淋巴细胞白血病 (T-ALL) 细胞和白血病干细胞 (LSC) 的存活有关。然而,它在白血病发生中的功能作用是不确定的。

该研究报告 ORP4L 在 ATL 细胞中表达,但不在正常 T 细胞中表达。ORP4L 消融完全阻断了小鼠 HTLV-1 癌蛋白 Tax 诱导的 T 细胞白血病发生,同时改造 T 细胞中的 ORP4L 表达导致小鼠 T 细胞白血病,表明 ORP4L 的致癌特性和启动 T 细胞白血病发生的先决条件。

对于分子洞察,由 HTLV-1 引起的 miR-31 缺失会诱导 T 细胞中的ORP4L 表达。ORP4L 与 PI3Kδ 相互作用以促进 PI(3,4,5)P3 生成,导致 AKT 过度活化、NF-κB 依赖性 p53 失活诱导原癌基因表达和 T 细胞白血病发生。一致地,ORP4L 消融消除了患者来源的异种移植 ATL 模型中的人类 ATL 细胞。这些结果揭示了 HTLV-1 导致 T 细胞退化的合理机制,该机制可以作为治疗靶点。

原文链接:

https://ashpublications.org/blood/article/doi/10.1182/blood.2021013579/482705/ORP4L-is-a-prerequisite-for-the-induction-of-T


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STTT | 同济大学秦环龙团队发现具核梭杆菌增强PD-L1阻断在结直肠癌中的疗效

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2021年11月19日,同济大学秦环龙团队在Signal Transduction and Targeted Therapy (IF=18.19)在线发表题为“Fusobacterium nucleatum enhances the efficacy of PD-L1 blockade in colorectal cancer”的研究论文,该研究探索了具核梭杆菌对 CRC 中抗 PD-L1 治疗的影响。该研究发现高水平的具核梭杆菌与 CRC 患者对 PD-1 阻断剂的治疗反应改善相关。此外,具核梭杆菌增强了 PD-L1 阻断对小鼠 CRC 的抗肿瘤作用并延长了生存期。这些发现表明具核梭杆菌可能调节 CRC 的免疫检查点治疗

更多解读:

免疫疗法在临床上已成功用于治疗多种血液学和实体转移性恶性肿瘤。免疫检查点疗法抑制 T 细胞抑制性受体与其同源配体之间的相互作用以激活抗肿瘤免疫反应,可以引发持久的癌症消退,并为癌症提供新的治疗方法。最广泛使用的靶向免疫检查点的药物,如程序性细胞死亡蛋白 1(PD-1)及其配体 PD-L1,对非小细胞肺癌、晚期黑色素瘤、膀胱癌或转移性肾细胞癌的一部分患者非常有效。

然而,抗 PD-1/PD-L1 治疗被认为对大多数结直肠癌 (CRC) 患者无效,并且只有那些微卫星不稳定性高(MSI 高)和总体突变负荷高的人被发现对抗 PD-1/PD-L1 治疗有反应。进一步的研究表明,在 28 名 MSI 高肿瘤患者的队列中,反应率为 50%,疾病控制率为 89%。确定对抗 PD-1/PD-L1 治疗有反应的 CRC 患者仍然具有挑战性,这对于提高这种治疗的疗效是必要的。

肠道微生物群在介导不同类型癌症对化疗和免疫检查点治疗的肿瘤反应中起着关键作用。具核梭杆菌(Fusobacterium nucleatum)是一种革兰氏阴性厌氧菌,主要栖息在人类的口腔和胃肠道。长期以来,它一直被认为是牙周病的病原体。引人注目的是,最近在多种类型的肿瘤中也观察到了它的存在,包括食管鳞状细胞癌、胃癌和 CRC。


具核梭杆菌已被证明在结直肠腺癌和结直肠组织中积累,并通过激活 E-钙粘蛋白/β-连环蛋白信号和 Toll 样受体 (TLR) 4 信号与结直肠癌发生相关;这种细菌还通过调节自噬促进小鼠 CRC 的化学抗性。此外,CRC 组织中具核梭杆菌的数量与预后不良相关。据报道,具核梭杆菌与通过 CRC 中的 MSI 状态不同地宿主免疫反应。具核梭杆菌的存在与 MSI 高肿瘤中的肿瘤浸润淋巴细胞 (TIL) 呈负相关,但与微卫星稳定 (MSS) 肿瘤中的 TIL 呈正相关。然而,尚不清楚具核梭杆菌是否影响抗肿瘤免疫疗法,特别是 CRC 中的 PD-1/PD-L1 阻断。

在该研究中,旨在调查具核梭杆菌是否以及如何影响免疫系统并调节 CRC 中的抗 PD-1/PD-L1 治疗反应。该研究发现,发现具核梭杆菌增强了对 PD-1/PD-L1 检查点阻断的抗肿瘤反应,具核梭杆菌通过激活 STING 信号传导和增加干扰素-γ(IFN-γ)+ CD8+ TILs 在 PD-L1 阻断治疗期间的积累来诱导 PD-L1 表达。该研究结果定义了具核梭杆菌在 CRC 免疫治疗中的新作用,并为临床预测 PD-1/PD-L1 阻断的治疗效果提供了潜在的生物标志物。

原文链接:

https://www.nature.com/articles/s41392-021-00795-x


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Nat Commun丨小儿脑肿瘤的个性化T细胞免疫疗法离成为现实又近了一步

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近日,华盛顿特区国立儿童医院团队在Nature Communications上发表了题为Proteogenomic discovery of neoantigens facilitates personalized multi-antigen targeted T cell immunotherapy for brain tumors的文章,该团队确定了髓母细胞瘤特有的肽,然后对T细胞进行改造,以便它们能够识别和靶向这些蛋白质。这些经过改造的T细胞消除了试管中的髓母细胞瘤细胞

更多解读:

从免疫疗法的角度来看,肿瘤特异性很重要,因为当临床医生用T细胞疗法治疗患者时,他们希望确保T细胞直接靶向并杀死肿瘤,并且不会对健康细胞造成破坏性伤害。这篇论文证明,使用这种新方法可能会产生更好的疗效和安全性。

研究人员首先对患者样本的DNA进行测序,分析肿瘤中影响癌症生物学的所有蛋白质——他们在一份来自儿童协会的声明中解释说,这一过程被称为“低输入蛋白质基因组学”。然后,研究人员在每个样本中开发了针对特定蛋白质或新抗原的T细胞,这些样本是癌症独有的,而不存在于健康细胞中。

肿瘤细胞在复制DNA时通常会发生突变,这些突变的基因会产生异常蛋白质,每一位癌症患者的这些蛋白质都是独一无二的。为了使这一过程正常工作,研究人员必须开发一种过滤正常肽的技术。

第一作者、国家儿童基金会的科学家Samuel Rivero-Hinojosa博士在声明中说:“靶向完全特异于肿瘤,且在体内其他部位不表达的抗原,可能会增强抗原特异性T细胞产物的强度,同时降低毒性。”

原文链接:

https://www.nature.com/articles/s41467-021-26936-y


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Sci Adv | 靶向 MAPK6-AKT,新的癌症治疗策略

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近日,由贝勒医学院分子与细胞生物学助理教授杨峰博士领导的团队发现了支持MAP激酶 MAPK6 具有促癌作用的新证据。这项研究发表在Science Advances杂志上,题为:MAPK6-AKT signaling promotes tumor growth and resistance to mTOR kinase blockade,研究成果表明 MAPK6 通过激活 AKT 通路(一种已知的促癌细胞机制)促进癌症生长,针对干扰癌症中 MAPK6 活性的疗法可能成为有效的治疗方法

更多解读:

杨实验室首先在正常人前列腺或乳腺上皮细胞中过表达 MAPK6 基因,结果发现过表达 MAPK6 可以将正常细胞转化为肿瘤样细胞。此外,在已经有MAPK6表达的前列腺、卵巢、乳腺和非小细胞肺癌细胞系中增强 MAPK6 表达,可进一步促进了肿瘤细胞系的生长;而敲低 MAPK6 显著减少了几种人类癌细胞的生长。

研究人员随后研究了介导 MAPK6 促癌活性的机制。MAPK6与MAPK4密切相关,都同属于非典型的MAPK。实验室在之前研究中发现MAPK4通过激活 AKT 通路促进癌症生长( J Clin Invest, 2019, PMID: 30688659; J Clin Invest, 2021, PMID: 33586682)。在这项新的研究成果中,他们发现 MAPK6 也能激活 AKT 以促进癌症生长。MAPK4 和 MAPK6 都能磷酸化AKT,但磷酸化 AKT不同的位点。MAPK6 在 AKT的 S473位置添加了一个磷酸基团,与 促癌 mTORC2蛋白复合物磷酸化位点相同;但MAPK6 不依赖于 mTORC2 磷酸化 AKT这一位置。

mTOR 的激酶抑制剂目前正在癌症试验中进行测试,以减少癌症的生长,但随着时间的推移,癌细胞出现抗药性并继续生长。实验室的发现表明,促癌通路 AKT 可以被 mTORC2 和 MAPK6 分别激活;MAPK6 为癌细胞提供了一种逃避 mTOR 抑制剂的生长抑制作用的方法。那么同时抑制两者可实现更强大的肿瘤抑制活性。


这项工作的其他主要贡献者包括博士研究生蔡钦波和周卧龙。

原文链接:

https://www.science.org/doi/epdf/10.1126/sciadv.abi6439


10


STM丨敲除这个表观遗传基因,让CAR-T更有效

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近日,美国圣犹达儿童研究医院的研究人员在Science 子刊 Science Translational Medicine 期刊发表了题为:Deleting DNMT3A in CAR T cells prevents exhaustion and enhances antitumor activity 的研究论文。该研究表明,敲除CAR-T细胞的DNA甲基转移酶3α(DNMT3A)基因,能够防止T细胞衰竭,并增强抗肿瘤活性。这些结果表明,DNMT3A可作为提高CAR-T疗法效果的通用靶标,为开发更有效的CAR-T细胞疗法提供了新的路线

更多解读:

CAR-T细胞疗法正在彻底改变人类的癌症治疗,除了在一些血液类癌症中取得令人瞩目的效果外,越来越多的研究开始致力于通过CAR-T细胞疗法捅破实体瘤和慢性病毒感染。

尽管临床试验已经证明了CAR-T细胞疗法的治疗潜力,但CAR-T细胞疗法面临着一个重要的难题——CAR-T细胞耗竭,肿瘤微环境中的CAR-T细胞在持续抗原刺激下会变得反应迟钝,抑制受体越来越多,从而失去效应功能。然而这背后的具体机制仍不清楚。

此前,该研究团队一直致力于骨髓移植和细胞治疗的研究工作,他们证实了表观遗传调控直接参与T细胞衰竭,而T细胞衰竭会对细胞治疗的临床反应产生很大影响。研究团队还在小鼠模型以及慢性病毒感染背景下研究了DNA甲基转移酶3α(DNMT3A)。这些研究都表明了表观遗传调节器调节长期T细胞记忆。

在这项研究中,研究团队发现,CAR-T细胞耗竭是由于表观遗传抑制T细胞多能发育潜力所导致的。在CAR-T细胞中敲除DNA甲基转移酶3α(DNMT3A)基因后,这些CAR-T细胞就能普遍保留在长时间暴露于肿瘤期间的增殖和抗肿瘤反应能力。


研究团队进一步揭示,敲除DNMT3A基因导致CAR-T细胞功能增强是与白细胞介素10(IL-10)的上调相结合,并通过全基因组甲基化分析定义了针对表观遗传沉默的基因图谱。该图谱在分子层面解析了CAR-T细胞耗竭,其中包括许多限制免疫细胞“干性”的转录调节因子,包括CD28、CCR7、TCF7和LEF1。

最后,研究团队还证明了这种表观遗传调控与先前的CAR-T细胞疗法的临床结果密切相关。这些数据记录了表观遗传机制在限制人类T细胞命运潜力方面的关键作用,并为利用这些信息提高CAR-T细胞疗法功效提供了路线图。

对于这些发现,该论文的共同通讯作者 Giedre Krenciute 表示,CAR-T疗法具肿瘤特异性,有可能比化疗或放疗等常规疗法更有效、更安全。这项研究表明,无论靶向哪种肿瘤类型或抗原,敲除CAR-T细胞的DNMT3A基因确实都会更有效。这凸显了DNMT3A在控制人类CAR-T细胞功能方面的核心作用,希望这项研究早日进入临床转化。

这项研究的共同通讯作者、圣犹达儿童研究医院骨髓移植和细胞治疗系主任 Stephen Gottschalk 教授表示,这项研究展示了将具有专业互补的研究人员集中在一起研究的巨大优势,这项研究结合了合成生物学和基因编辑的优势,有望为癌症患者开发更有效的免疫疗法。

原文链接:

https://www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.abh0272


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Nat Med | 连续取得进展!徐兵河院士团队发现激素受体阳性晚期乳腺癌的潜在治疗新方法

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2021年11月4日,中国医学科学院/北京协和医学院徐兵河团队在Nature Medicine 在线发表题为“Dalpiciclib or placebo plus fulvestrant in hormone receptor-positive and HER2-negative advanced breast cancer: a randomized, phase 3 trial”的研究论文,该研究结果支持 dalpiciclib 加氟维司群作为预处理激素受体阳性、HER2 阴性 ABC 的新治疗选择

更多解读:

在全球范围内,乳腺癌是最常被诊断出的癌症,也是女性癌症相关死亡的主要原因。激素受体阳性肿瘤是乳腺癌的主要亚型,占所有病例的 75% 以上。内分泌治疗是激素受体阳性乳腺癌治疗的基石;然而,几乎所有患者都会出现获得性耐药。迫切需要能够克服或至少延迟内分泌抵抗发作的新疗法。

细胞周期蛋白依赖性激酶 4 和 6 (CDK4/6) 是细胞增殖的关键介质,通过促进细胞周期从 G1 期过渡到 S 期。CDK4/6 通路的过度活跃是激素受体阳性乳腺癌的一个共同特征,通常与内分泌治疗抵抗有关。几项 3 期试验评估了 CDK4/6 抑制剂联合内分泌治疗在激素受体阳性、HER2 阴性 ABC中的有效性。已证明在氟维司群中加入 palbociclib、ribociclib 或 abemaciclib 可改善先前内分泌治疗复发或进展的患者的生存结果,导致美国食品和药物管理局和欧洲药品管理局批准了这些组合治疗这一患者群体。

Dalpiciclib (SHR6390) 是一种新型的、口服的、选择性 CDK4/6 抑制剂。在临床前研究中,dalpiciclib 显示出有效的抗肿瘤活性。Dalpiciclib 作为单药治疗已证明对激素受体阳性、HER2 阴性 ABC 严重预处理的患者具有耐受性和初步临床活性。在 1b 期试验中,确定了 dalpiciclib 与氟维司群治疗 ABC 的协同作用(NCT03481998;恒瑞存档数据)。

在这项研究中,进行了一项随机、双盲、安慰剂对照的 3 期试验,以进一步评估 dalpiciclib 加氟维司群对激素受体阳性、HER2 阴性 ABC 患者的疗效和安全性,这些患者在既往内分泌治疗中复发或进展。该研究报告了中期分析的结果。

共有 361 名患者以 2:1 的比例随机接受 dalpiciclib 加氟维司群或安慰剂加氟维司群。该研究达到了主要终点,表明 dalpiciclib 加氟维司群与安慰剂加氟维司群相比,研究者评估的无进展生存期显著延长。

dalpiciclib 加氟维司群最常见的 3 级或 4 级不良事件是中性粒细胞减少症 (84.2%) 和白细胞减少症 (62.1%)。dalpiciclib 加氟维司群的严重不良事件发生率为 5.8%,而安慰剂加氟维司群为 6.7%。该研究结果支持 dalpiciclib 加氟维司群作为预处理激素受体阳性、HER2 阴性 ABC 的新治疗选择。

原文链接:

https://www.nature.com/articles/s41591-021-01562-9


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Nature丨小分子代谢产物也“跨界”?看GABA如何调控免疫反应

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2021年11月3日,日本横滨理化研究所Sidonia Fagarasan研究组发文题为B cell-derived GABA elicits IL-10+ macrophages to limit anti-tumour immunity发现B细胞来源的GABA诱导巨噬细胞从而限制抗肿瘤免疫反应,为免疫系统中除了细胞因子和膜蛋白之外的小分子代谢产物的免疫调节功能提供了新的见解

更多解读:

小分子水溶性代谢产物不仅是细胞内生物化学反应过程的重要中间产物,也是释放到细胞外环境中的“信号分子”,从而影响临近的细胞【1-3】。淋巴细胞受到多种受体和可溶性小分子代谢产物的调节,但是仍然有很多小分子代谢产物的功能尚未被了解清楚。因此,作者们希望能够找出其中发挥关键调节作用的水溶性代谢产物,该代谢产物可能作为环境线索发挥作用从而介导免疫细胞之间的相互作用。

为了找出参与免疫系统的小分子水溶性物质,作者们对处于稳态以及激活状态淋巴细胞中进行水溶性代谢产物的分析。这两种淋巴细胞之间有200种左右的代谢产物存在显著的不同。其中主要涉及的代谢特征的不同是丙氨酸、天冬氨酸以及谷氨酸通路的差异,另外嘌呤和嘧啶代谢以及三羧酸环也与免疫激活密切相关。在这些代谢产物中,一个以前被广泛认为在神经系统中发挥作用的因子GABA引起了作者们的兴趣。先前并没有研究表明B细胞能够产生GABA,因此GABA在免疫系统中的作用也很不清楚。

首先,作者们确认了免疫系统中的B细胞的确是GABA产生来源,并且通过对GABA合成的关键酶分析发现小鼠和人类B细胞中GAD67(Glutamate decarboxylase 67)而非GAD65的表达水平会上升。该结果说明无论是小鼠还是人类中谷氨酸的代谢的确能够刻画B细胞谱系的变化。

那么B细胞中所产生的GABA是如何在免疫系统中发挥作用的呢?为此,作者们采用了MC38结肠癌模型,该模型中B细胞已经被证明通过抗原非特异性机制抑制抗肿瘤T细胞反应【4】。作者们发现B细胞缺乏的小鼠品系中肿瘤的生长比野生型的肿瘤控制的更好。另外,与接受安慰剂的小鼠相比,植入缓释GABA颗粒会导致B细胞去除的小鼠肿瘤生长显著增加。通过加入GABA受体激动剂木防己苦毒素,作者们发现会限制肿瘤的生长并提高肿瘤浸润性CD8+T细胞的细胞毒性活性。因此,作者们发现减少GABA或影响GABA受体信号通路会增强细胞毒性T细胞反应和抗肿瘤免疫,而分泌GABA使宿主对肿瘤生长产生免疫耐受。

那么GABA影响免疫功能系统的细胞生物学机制是如何的呢?先前的研究表明肿瘤相关巨噬细胞(Tumour-associated macrophages,TAMs)可以抑制抗肿瘤免疫反应。作者们发现GABA影响巨噬细胞生理的过程,促进向抗炎表型极化的反应。进一步地,作者们想知道GABA如何调节巨噬细胞。研究表明TAMs起源于单核细胞(Monocytes),因此,作者们猜测GABA是通过影响单核细胞向巨噬细胞的分化来调节巨噬细胞的。为了验证这一假设,作者们将GABA加入到培养基中,发现会导致细胞数量增加、细胞存活增加同时也促进抗炎巨噬细胞特征因子FRβ(Folate receptor β)的表达。基因转录本分析也证明细胞周期相关以及叶酸代谢相关的基因出现了明显地上调。因此,作者们确认GABA促进具有抗炎特性的巨噬细胞的分化、扩张和存活。

进一步地,为了确认B细胞中GABA的作用,作者们构建了特异性在B细胞中敲除GAD67的小鼠品系,发现条件性失活GAD67后会导致B细胞中GABA含量显著降低,而且发现B细胞产生的GABA会显著限制抗肿瘤T细胞反应。

总的来说,该工作发现作为代谢产物以及神经递质的GABA会通过激活的B细胞被合成和分泌出来,作为细胞间相互交流的线索影响机体免疫系统的响应。该工作说明B细胞谱系产生的小分子代谢产物具有炎症调节的作用,可能会成为未来免疫反应调节的药物靶点。

原文链接:

https://doi.org/10.1038/s41586-021-04082-1

参考文献:

1 Loftus, R. M. & Finlay, D. K. Immunometabolism: Cellular Metabolism Turns Immune Regulator. The Journal of biological chemistry 291, 1-10, doi:10.1074/jbc.R115.693903 (2016).

2 Geltink, R. I. K., Kyle, R. L. & Pearce, E. L. Unraveling the Complex Interplay Between T Cell Metabolism and Function. Annual review of immunology 36, 461-488, doi:10.1146/annurev-immunol-042617-053019 (2018).

3 Makowski, L., Chaib, M. & Rathmell, J. C. Immunometabolism: From basic mechanisms to translation. Immunological reviews 295, 5-14, doi:10.1111/imr.12858 (2020).

4 Zhang, Y., Morgan, R., Podack, E. R. & Rosenblatt, J. B cell regulation of anti-tumor immune response. Immunologic research 57, 115-124, doi:10.1007/s12026-013-8472-1 (2013).










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资料整理:西湖生物医药综合办公室

文章来源:公开信息搜集